La Dra. Lorena Castillo, responsable del Departament de Neurooftalmologia i del Departament de Docència de l’ICR, va ser entrevistada fa uns dies al programa de ràdio “Enfermedades Raras” de Libertad FM, en el marc de la celebració dels 10 anys de l’Associació d’Atròfia del Nervi Òptic de Leber (ASANOL). La Dra. Castillo, experta en LHON (les sigles de Neuropatia Òptica Hereditària de Leber en anglès), va parlar de com es presenta aquesta malaltia rara que afecta principalment a pacients joves i que produeix una ceguesa sobtada, així com dels possibles tractaments i teràpies que s’estan provant per tractar els afectats.
A continuació, transcrivim l’entrevista que li va realitzar el presentador del programa, Antonio G. Armas:
La nostra següent convidada és la Dra. Lorena Castillo. Ella treballa al Departament de Neurooftalmologia i el de Docència de l’Institut Català de Retina de Barcelona. A més, és consultora mèdica i membre del comitè científic d’ASANOL, l’Associació d’Atròfia del Nervi Òptic de Leber, que enguany compleix 10 anys.
Doctora, quan es descriu aquesta malaltia i quina prevalença té?
L’entitat clínica la va descriure Theodor Leber (per això porta el seu nom) el 1871 però no va ser fins el 1988 quan es va descriure per primera vegada una mutació puntual que la provoca (la qual cosa va marcar una fita a la història de la medicina perquè va ser la primera malaltia que es va descriure com associada a una mutació puntual del DNA mitocondrial).
Tot i que la prevalença no es coneix amb exactitud, s’estima que la prevalença mínima és d’1 de cada 37.000 habitants.
Quina relació hi ha entre aquesta malaltia i els medicaments orfes? Per què és nou?
També una altra fita que va marcar a la història de la medicina és perquè és la primera malaltia mitocondrial per a la qual l’Agència Europea del Medicament va aprovar un fàrmac, que va ser el 2015 i va ser la Idebenona.
Per què hem d’evitar parlar de malaltia de Leber?
Molt bona pregunta perquè això se sol utilitzar bastant i és un terme ambigu que realment no descriu cap entitat concreta. Theodor Leber, que va ser un oftalmòleg alemany molt eminent, va descriure quatre entitats clíniques a les quals se’ls ha donat el seu nom, però que no tenen res a veure entre elles. Aquestes són la Neuropatia Òptica Hereditària de Leber (que és la que avui ens ocupa), l’Amaurosi Congènita de Leber, la Neurorretinitis de Leber i els Aneurismes miliars de Leber. Per tant, si parlem de malaltia de Leber no sabem exactament a quina ens estem referint.
És una malaltia sexista? Afecta més a homes que a dones?
Doncs sí, per raons que no han estat del tot aclarides afecta més freqüentment a homes que a dones.
A quina edat es presenta?
L’edat típica de presentació és entre els 15 i els 30 anys, però cal aclarir que pot afectar en qualsevol moment, ja que s’han descrit casos entre l’any de vida i els 87. Però la gran majoria d’afectats comencen a perdre la visió entre els 15 i els 30.
Aquesta malaltia està provocada per mutacions puntuals. On, a quines subunitats afecta i què significa tenir un complex I defectuós?
En tots els casos està provocada per mutacions puntuals de l’ADN mitocondrial. Se n’han descrit diverses però el 95 % dels casos es deu a una d’aquestes tres: la 11778, la 3460 o la 14484 i totes les mutacions que s’han descrit com a patogèniques d’aquesta malaltia afecten el complex I de la cadena respiratòria mitocondrial, que és una part del mitocondri on té lloc realment la respiració cel·lular.
Què comporta un augment de la concentració de radicals lliures d’oxigen?
Doncs els radicals lliures d’oxigen, quan augmenten, acaben sent tòxics i això és el que sembla que és més important en la patogènia d’aquesta malaltia, més que el dèficit energètic (que també passa), perquè això és el que finalment acaba donant el senyal a la cèl·lula que entri en apoptosi, és a dir, en mort cel·lular programada.
El 95% aproximadament dels casos es deuen a 3 mutacions. Quin és el gen MTND4?
El gen MTND4 (les sigles MT fan referència al fet que és un gen mitocondrial) és el gen que està afectat a la mutació 11778, que és la més freqüent de totes, o sigui és el responsable aproximadament del 70 % dels casos d’Europa i el 90 % dels casos d’Àsia.
Després tenim l’1 i el 6.
Exacte. L’ND1 és el gen que està afectat a la mutació 3460 i l’ND6 el que està afectat a la mutació 14484.
Què significa presentar la mutació en homoplasmia i en heteroplàsmia?
En homoplasmia vol dir que totes les molècules de DNA mitocondrial que té aquesta persona presenten la mutació i en heteroplàsmia vol dir que no el 100 % de les seves molècules estan mutades, sinó que un percentatge està mutat i un altre no.
Aquesta malaltia presenta una afectació selectiva de les cèl·lules ganglionars de retina. Què són aquestes cèl·lules i per a què serveixen?
Aquestes cèl·lules formen part de la retina i concretament les del feix papilomacular són les que porten la visió central, pel que són molt importants per a la visió: el reconeixement de les cares, per llegir… per aquestes coses necessitem una molt bona visió central i per raons que no han estat del tot aclarides, en aquesta malaltia, encara que la mutació estigui en totes les cèl·lules del cos, o la persona no manifesta la malaltia o, si la manifesta, gairebé sempre les úniques cèl·lules que acaben afectant-se són aquestes.
Com es presenta exactament la pèrdua de visió i on? I què és el que vostès anomenen Nadir?
El típic és que la persona experimenti una pèrdua visual més o menys brusca en un ull, que es va deteriorant i que arriba a un punt mínim a partir del qual la visió ja no empitjora més. Això és al que anomenem nadir. El típic és que això passi 4 o 6 setmanes després de notar l’inici de la pèrdua visual. A partir d’aquí la visió o es queda en el punt de nadir o en alguns casos rars millora, mesos o fins i tot anys més tard. I el que és molt freqüent en aquesta malaltia és que el segon ull pràcticament sempre acaba afectant-se. El típic és que el segon ull s’afecti 6 o 8 setmanes després, però hi ha un 25 % dels casos en què s’afecten els dos de manera simultània i al cap d’un any els dos ulls estan afectats en el 97% dels casos .
Algun ull en particular, el dret o l’esquerre?
No, no hi ha preferència per dret o esquerre.
I l’afectació del segon ull és severa?
Doncs, per desgràcia, en la gran majoria dels casos tots dos ulls acaben amb una afectació severa. El més freqüent és que sigui inferior a 0.1 o un 10% quan es parla en percentatges, i amb una agudesa visual inferior a 0.1 estem parlant del que es defineix com ceguesa legal. I, per desgràcia, la majoria dels casos acaba així.
Per què està influenciat el pronòstic visual?
Hi ha diferents factors que influeixen en el pronòstic visual, no està clar el perquè. Depèn del tipus de mutació (la mutació 14484 és la que té millor pronòstic, però per desgràcia és la menys freqüent) i després té millor pronòstic quan l’edat de presentació és a edats primerenques, sobretot quan es presenta en menors de 10 anys.
Què és el disc òptic i què significa que l’aspecte del disc òptic sol ser hiperèmic i pseudoedema?
El disc òptic és el cap del nervi òptic. El nervi òptic comença en el globus ocular i segueix cap a la part de darrere del cervell. Si nosaltres mirem el fons d’ull, és a dir quan mirem des de davant de l’ull, a la part de darrere hi veiem el cap del nervi òptic. Això és el que s’anomena disc òptic. I en aquesta malaltia, a l’inici sol ser hiperèmic, el que vol dir que està enrogit. Pseudoedema vol dir que les fibres, la capa de fibres nervioses del cap del nervi òptic estan engrossides, però no hi ha líquid que passi a l’espai extracel·lular, és a dir no seria edema, com quan es parla d’inflamació en què surt líquid de la cèl·lula . Aquí està la cèl·lula engrossida però no surt el líquid.
Sembla que es va produint una evolució cap a l’atròfia òptica. Què és l’atròfia òptica i per què es produeix?
L’atròfia es produeix quan ha mort la neurona. A el principi, la neurona (les cèl·lules ganglionars de retina són un tipus de neurones que estan a l’ull) no funciona bé, però encara està viva, fins que arriba un punt que mor i, quan mor i desapareix la cèl·lula com a tal, posteriorment la capa de fibres del nervi òptic es queda més aprimada. Llavors a aquesta manca de neurones de la capa de fibres del nervi òptic és al que anomenem atròfia òptica. I no se sap per què passa, però hi ha com una onada d’esdeveniments que quan comença, per desgràcia, es va estenent i setmanes o mesos més tard acaba en atròfia òptica.
Què és la tomografia de coherència òptica i per a què s’utilitza en aquesta malaltia?
Doncs és una tècnica que no és invasiva, és a dir, no té cap perill per al pacient i ens permet in vivo mesurar la capa de fibres nervioses retinianes al voltant del cap del nervi òptic i també la capa de cèl·lules ganglionars de la retina. El podem mesurar en micres, que són mil·lèsimes de mil·límetre, per la qual cosa és una tècnica molt objectiva, molt precisa i que no és invasiva, que no hi ha cap perill (es pot fer en embarassades, en nens, etc.). I d’aquesta manera podem documentar molt bé el gruix, com va evolucionant al llarg del temps. Com si tinguéssim una finestra per fer una biòpsia in vivo, no és una biòpsia, però es veuen les capes i es poden mesurar.
La malaltia es classifica en 4 estadis, quins són?
Doncs depenent de si s’han iniciat símptomes o no i de quant temps portin. Quan una persona és portadora de la mutació, però no presenta cap símptoma, no ha perdut visió per culpa d’això, parlem de l’estadi de portador asimptomàtic. Des que s’inicia la pèrdua de visió fins que han passat menys de 6 mesos seria l’estadi subagut; de 6 mesos a 12 mesos, estadi dinàmic i a partir de 12 mesos és al que anomenem estadi crònic.
Parlem una mica de la neuropatia hereditària de Leber concretament en nens. A quines persones afecta principalment i quan es produeix el pic de la pèrdua visual?
Com hem dit, afecta més a homes i entre els 15-25 fins als 30 anys. En menys del 10 % dels casos els pacients tenen 12 anys o menys en el moment en què inicien la pèrdua visual.
Hi ha algun moment concret en què es produeixi un millor pronòstic de la malaltia en els nens?
Doncs sí. Se sap que com més joves millor és el pronòstic, concretament aquesta millora és més evident quan s’inicia la pèrdua visual en menors de 10 anys, tot i que cal matisar que, encara que el pronòstic global és millor, 1 de cada 5 d’aquests pacients també acabarà amb ceguesa legal.
Des d’un punt de vista clínic, les manifestacions clíniques en edat pediàtrica, com són?, com podríem definir-les?
Doncs aquí té la peculiaritat que és més freqüent que siguin insidioses, que vol dir que solen ser menys cridaneres. Pot ser que el nen no expliqui tant com l’adult o pot ser que no ho expliqui bé o que sigui una miqueta borrós, és a dir, que no sigui massa cridaner. Llavors per això és molt important que davant qualsevol nen amb una pèrdua visual inexplicada i que veiem que l’aspecte del nervi òptic no està bé o que ja està pàl·lid i no hi ha una altra explicació, hauríem de fer una anàlisi genètica per identificar aquesta malaltia si aquest fos el cas i així evitar demores en el diagnòstic.
Què vol dir que aquesta malaltia té una penetrància incompleta?
Vol dir que no totes les persones que tenen les mutacions acaben manifestant la malaltia.
I les mutacions per si soles són poc patògens?
Sí, això es dedueix del fet que de les persones que presenten la mutació, només un 10 % de dones acaba manifestant la malaltia; en el cas dels homes és més elevat, però, tot i així, és un 50%. Per tant, la mutació és condició necessària però no suficient: s’han de donar altres factors perquè una persona que presenti aquesta mutació acabi perdent agudesa visual per culpa d’això.
El tabac i el consum d’alcohol són factors de risc per a aquesta malaltia, oi?
Amb el tabac està més demostrat. El problema en aquestes malalties que són tan poc freqüents és que fer estudis a gran escala per treure conclusions amb una evidència alta és molt difícil. Tot i així, l’efecte perjudicial del tabac està àmpliament demostrat, fins i tot s’han demostrat in vitro. I amb l’alcohol, els estudis que hi ha són retrospectius i s’ha valorat en quantitats altes. En quantitats baixes no està demostrat perquè els estudis que hi ha no ho han pogut demostrar, però no vol dir que no sigui perjudicial. Així doncs, la recomanació que hauríem de fer a les persones que presenten mutacions de neuropatia òptica hereditària de Leber és que no fumin i no consumeixin alcohol.
Però m’imagino que estarem parlant de persones adultes i no d’adults joves, perquè ells no tenen costum de fumar ni de beure a aquesta edat.
Es tracta d’una recomanació general. Sembla ser que té un paper més important en edats tardanes, en persones que per l’ambient genètic de la resta del seu DNA mitocondrial i nuclear tindrien a priori menys predisposició genètica per a presentar la malaltia, de manera que igual si no haguessin fumat i begut no hauria acabat per manifestar-se. No vol dir que tots els afectats hagin fumat. Hi ha molta gent que no ha fumat ni begut mai i ha acabat manifestant la malaltia. Però en nens sembla que això té poc paper, és en edats més avançades.
Hi ha algun tractament curatiu comercialitzat que reverteixi aquesta pèrdua catastròfica de cèl·lules ganglionars de retina?
Malauradament, ara per ara, encara no. Comercialitzat no.
La impossibilitat d’estudiar els mecanismes de la malaltia directament en les cèl·lules ganglionars de retina que hem comentat, què és el que comporta?
Això fa que al no poder-se estudiar directament és molt més difícil desenvolupar tractaments específics dirigits a això. Les cèl·lules ganglionars de la retina no les podem biopsiar per veure què passa, per veure com està la mutació, perquè llavors l’ull es quedaria cec.
Al principi de l’entrevista hem parlat d’un medicament orfe, la Idebenona. Quins serien els seus mecanismes d’acció i quan és efectiva?
Aquest fàrmac, que com hem dit sí que està comercialitzat, no és curatiu, però el seu mecanisme d’acció és doble: d’una banda, cedeix electrons directament al complex III, per tant, es saltaria el complex I defectuós, amb la qual cosa millora parcialment la producció energètica; i, d’altra banda, els radicals lliures, que hem dit que és el que té un paper més predominant en la patogènia d’aquesta malaltia, els neutralitza. Llavors, d’aquesta manera, millora la visió en un subgrup de pacients si porten menys d’un any d’evolució, però a priori no sabem quins són els pacients que poden tenir una millora i, a més, no és en tots, amb la qual cosa clarament necessitem altres fàrmacs que estiguin més dirigits, més específics i que idealment fossin curatius, fins i tot que evitessin, millor encara, la pèrdua visual des de ser portador asimptomàtic fins a passar a ser afectat.
Per què aquesta neuropatia òptica és un model ideal de laboratori in vivo?
Doncs perquè al contrari del que passa amb altres malalties mitocondrials, que la norma és que afecten molts òrgans i sistemes, la neuropatia òptica hereditària de Leber afecta gairebé exclusivament a les cèl·lules ganglionars de retina. Això vol dir que gairebé sempre l’afectació és de pèrdua de visió i això ho podem monitoritzar molt bé tant amb OCT com valorant l’agudesa visual i amb altres exploracions oftalmològiques. I també perquè per introduir un fàrmac és molt senzill, perquè seria introduir-lo simplement a l’ull.
¿Aquesta malaltia és susceptible de teràpia gènica mitocondrial?
Doncs sí, i és una de les primeres malalties per a les quals s’ha començat a provar, el que passa és que actualment està encara en fase d’assaig clínic.
Què és la teràpia gènica mitocondrial?
La teràpia gènica consisteix a introduir un gen que el pacient té defectuós. Introduir el gen a l’interior del mitocondri no s’ha aconseguit perquè la membrana mitocondrial interna és molt impermeable, així que el que s’ha fet és una opció molt enginyosa que s’anomena “expressió alotòpica”. Aquesta consisteix en el següent: s’introdueix el gen sense la mutació en un vector viral, que és un virus que no és patogen i que porta aquest material genètic al nucli de la cèl·lula, es sintetitza la proteïna i la proteïna sana s’insereix al lloc on ha d’actuar, que seria al complex I de la membrana mitocondrial interna. O sigui, no s’ha aconseguit introduir el gen al lloc on falla, però sí que s’ha aconseguit introduir la proteïna al lloc on falla, que és l’objectiu final que desitgem.
Abans hem parlat una miqueta de fàrmacs i n’hi ha alguns que tenen potencial toxicitat sobre la funció mitocondrial que estàvem parlant, però ¿hi ha evidències per no recomanar-los?
Doncs no, per no recomanar-los així de manera sistemàtica no. Hi ha molts fàrmacs que tenen potencial toxicitat sobre la mitocòndria, alguns amb efecte simplement teòric i altres demostrat, però no hi ha prou evidència com per no recomanar-los de manera sistemàtica a totes les persones que tinguin mutacions de LHON. Hem d’anar amb compte i valorar el risc-benefici individualment en cada pacient.
Per què, doctora, va decidir dedicar-se a aquest tipus de neuropatia i entrar en contacte amb l’associació ASANOL?
Doncs, encara que és una malaltia rara, com jo em vaig formar amb el Dr. Jorge Arruga, que va ser el pioner de la neurooftalmologia a Espanya, vaig començar a veure diversos casos i em sorprenia i entristia perquè eren nois (la majoria eren nois) que estaven a l’institut o començant la universitat i de sobte la seva vida els canviava totalment. I bé, el que hi havia eren factors de suport, els dèiem que s’afiliessin a l’ONCE, etc., però jo pensava: “No puc fer més per aquesta gent? De veritat que només em puc quedar aquí? No pot ser, hi ha d’haver alguna cosa més”. Això ja va ser quan jo em vaig començar a interessar més, va ser cap al 2010 més o menys, que encara ni s’havia provat la Idebenona ni res. I, a banda, científicament és una malaltia que en molts aspectes desafia la lògica, no s’entén per què, per la qual cosa científicament també em semblava molt estimulant intentar entendre més de per què passa el que passa. O sigui, aquesta doble vessant: intentar ajudar més i entendre millor la malaltia. Hi ha moltes malalties oftalmològiques i neurològiques que per desgràcia no tenen tractament i aquesta em va cridar particularment l’atenció per l’edat de presentació i per la forma de presentació tan brusca, que en poques setmanes la vida els havia canviat completament.
Vostè és membre del comitè científic d’ASANOL. Quanta gent col·labora més o menys de forma altruista des del punt de vista científic en aquesta associació? Perquè vull que ho sàpiguen els nostres oients, la quantitat de professionals com vostè que fan una tasca completament meravellosa en associacions, de manera totalment altruista, amb el seu temps i amb el seu saber fer.
Doncs no sé si aquest any s’ha incorporat algú més, però, normalment, 4 o 5.
Dra. Lorena Castillo, un veritable plaer, moltíssimes, moltíssimes gràcies.
Igualment, moltíssimes gràcies.
Es pot escoltar l’entrevista completa aquí.
