La Dra. Lorena Castillo habla sobre la LHON en el programa “Enfermedades raras” de Libertad FM

La Dra. Lorena Castillo, responsable del Departamento de Neuroftalmología y del Departamento de Docencia de ICR, fue entrevistada hace unos días en el programa de radio Enfermedades Raras de Libertad FM, en el marco de la celebración de los 10 años de la Asociación de Atrofia del Nervio Óptico de Leber (ASANOL). La Dra. Castillo, experta en LHON, habló de cómo se presenta esta enfermedad rara que afecta principalmente a pacientes jóvenes y que produce una ceguera repentina, y de los posibles tratamientos y terapias que se están probando para tratar a los afectados.

A continuación, transcribimos la entrevista que le realizó el presentador del programa, Antonio G. Armas:

Nuestra siguiente invitada es la Dra. Lorena Castillo. Ella trabaja en el Departamento de Neuroftalmología y el de Docencia del Institut Català de Retina de Barcelona. Además, es consultora médica y miembro del comité científico de ASANOL, la Asociación de Atrofia del Nervio Óptico de Leber, que este año cumple 10 años.

Doctora, ¿Cuándo se describe esta enfermedad y qué prevalencia tiene?

La entidad clínica la describió Theodor Leber (por eso lleva su nombre) en 1871 pero no fue hasta 1988 cuando se describió por primera vez una mutación puntual que la provoca (lo que marcó un hito en la historia de la medicina porque fue la primera enfermedad que se describió como asociada a una mutación puntual del DNA mitocondrial).

Aunque la prevalencia no se conoce con exactitud, se estima que la prevalencia mínima es de 1 de cada 37.000 habitantes.

¿Qué relación hay entre esta enfermedad y los medicamentos huérfanos? ¿Por qué es novedoso?

También otro hito que marcó en la historia de la medicina es porque es la primera enfermedad mitocondrial para la cual la Agencia Europea del Medicamento aprobó un fármaco, que fue en 2015 y fue la Idebenona.

¿Por qué debemos evitar hablar de enfermedad de Leber?

Muy buena pregunta porque esto se suele utilizar bastante y es un término ambiguo que realmente no describe ninguna entidad concreta. Theodor Leber, que fue un oftalmólogo alemán muy eminente, describió cuatro entidades clínicas a las cuáles se les ha dado su nombre, pero que no tienen nada que ver entre ellas. Estas son la Neuropatía Óptica Hereditaria de Leber (que es la que hoy nos ocupa), la Amaurosis Congénita de Leber, la Neurorretinitis de Leber y los Aneurismas Miliares de Leber. Por lo tanto, si hablamos de enfermedad de Leber no sabemos exactamente a cuál nos estamos refiriendo.

¿Es una enfermedad sexista? ¿Afecta más a hombres que a mujeres?

Pues sí, por razones que no han sido del todo aclaradas afecta más frecuentemente a varones que a mujeres.

¿A qué edad se presenta?

La edad típica de presentación es entre los 15 y los 30 años, pero hay que aclarar que puede afectar en cualquier momento, ya que se han descrito casos entre el año de vida y los 87. Pero la gran mayoría de afectados empiezan a perder la visión entre los 15 y los 30.

Esta enfermedad está provocada por mutaciones puntuales. ¿Dónde, a qué subunidades afecta y qué significa tener un complejo I defectuoso?

En todos los casos está provocada por mutaciones puntuales del DNA mitocondrial. Se han descrito varias pero el 95 % de los casos se debe a una de estas tres: la 11778, la 3460 o la 14484 y todas las mutaciones que se han descrito como patogénicas de esta enfermedad afectan al complejo I de la cadena respiratoria mitocondrial, que es una parte de la mitocondria donde ocurre realmente la respiración celular.

¿Qué conlleva un aumento de la concentración de radicales libres de oxígeno?

Pues los radicales libres de oxígeno, cuando aumentan, acaban siendo tóxicos y esto es lo que parece que es más importante en la patogenia de esta enfermedad, más que el déficit energético (que también ocurre), porque esto es lo que al final acaba dando la señal a la célula que entre en apoptosis, es decir, en muerte celular programada.

El 95 % aproximadamente de los casos se deben a tres mutaciones. ¿Cuál es el gen MTND4?

El gen MTND4 (las siglas MT hacen referencia a que es un gen mitocondrial) es el gen que está afectado en la mutación 11778, que es la más frecuente de todas, o sea es la responsable aproximadamente del 70 % de los casos de Europa y el 90 % de los casos de Asia.

Luego tenemos el 1 y el 6.

Exacto. El ND1 es el gen que está afectado en la mutación 3460 y el ND6 el que está afectado en la mutación 14484.

¿Qué significa presentar la mutación en homoplasmia y en heteroplasmia?

En homoplasmia significa que todas las moléculas de DNA mitocondrial que tiene esa persona presentan la mutación y en heteroplasmia quiere decir que no el 100 % de sus moléculas están mutadas, sino que un porcentaje está mutado y otro no.

Esta enfermedad presenta una afectación selectiva de las células ganglionares de retina. ¿Qué son esas células, para qué sirven?

Estas células forman parte de la retina y concretamente las del haz papilomacular son las que llevan la visión central, por lo que son muy importantes para la visión: el reconocimiento de las caras, para leer… para estas cosas necesitamos una muy buena visión central y por razones que no han sido del todo aclaradas, en esta enfermedad, aunque la mutación esté en todas las células del cuerpo, o no manifiesta la enfermedad la persona o, si la manifiesta, casi siempre las únicas células que acaban afectándose son estas.

¿Cómo se presenta exactamente la pérdida de visión y en donde? ¿Y qué es a lo que llaman ustedes Nadir?

Lo típico es que la persona experimenta una pérdida visual más o menos brusca en un ojo, que se va deteriorando y que alcanza un punto mínimo a partir del cual la visión ya no empeora más. Eso es a lo que llamamos nadir. Lo típico es que eso ocurra 4 o 6 semanas después de notar el inicio de la pérdida visual. A partir de aquí la visión o se queda en el punto del nadir o en algunos casos raros mejora, meses o incluso años más tarde. Y lo que es muy frecuente en esta enfermedad es que el segundo ojo prácticamente siempre acaba afectándose. Lo típico es que el segundo ojo se afecte 6 u 8 semanas después, pero hay un 25 % de los casos en que se afectan los dos de manera simultánea y al cabo de un año los dos ojos están afectados en el 97 % de los casos.

¿Algún ojo en particular, el derecho o el izquierdo?

No, no hay preferencia por derecho o izquierdo.

¿Y la afectación del segundo ojo es severa?

Pues, por desgracia, en la gran mayoría de los casos ambos ojos acaban con una afectación severa. Lo más frecuente es que sea inferior a 0.1 o un 10 % cuando se habla en porcentajes, y con una agudeza visual inferior a 0.1 estamos hablando de lo que se define como ceguera legal. Y, por desgracia, la mayoría de los casos acaba así.

¿Por qué está influenciado el pronóstico visual?

Hay diferentes factores que influyen en el pronóstico visual, no está claro el porqué. Depende del tipo de mutación (la mutación 14484 es la que tiene mejor pronóstico, pero por desgracia es la menos frecuente) y luego tiene mejor pronóstico cuando la edad de presentación es a edades tempranas, sobre todo cuando se presenta en menores de 10 años.

¿Qué es el disco óptico y qué significa que el aspecto del disco óptico suele ser hiperémico y pseudoedema?

El disco óptico es la cabeza del nervio óptico. El nervio óptico empieza en el globo ocular y sigue hacia la parte de atrás del cerebro. Si nosotros miramos el fondo de ojo, es decir cuando miramos desde delante del ojo, la parte de atrás, pues ahí vemos la cabeza del nervio óptico. Esto es lo que se llama disco óptico. Y en esta enfermedad, al inicio suele ser hiperémico, lo que quiere decir que está enrojecido. Pseudoedema quiere decir que las fibras, la capa de fibras nerviosas de la cabeza del nervio óptico están engrosadas, pero no hay líquido que pase al espacio extracelular, o sea no sería edema, como cuando se habla de inflamación en que sale líquido de la célula. Aquí está la célula engrosada pero no sale el líquido.

Parece que se va produciendo una evolución hacia la atrofia óptica. ¿Qué es la atrofia óptica y por qué se produce?

La atrofia se produce cuando ha muerto la neurona. Al principio, la neurona (las células ganglionares de retina son un tipo de neuronas que están en el ojo) no funciona bien, pero todavía está viva, hasta que llega un punto que muere y, cuando muere y desaparece la célula como tal, posteriormente la capa de fibras del nervio óptico se queda más adelgazada. Entonces a esta falta de neuronas de la capa de fibras del nervio óptico es a lo que llamamos atrofia óptica. Y no se sabe por qué sucede, pero hay como una ola de acontecimientos que cuando empieza, por desgracia, se va extendiendo y semanas o meses más tarde acaba en atrofia óptica.

¿Qué es la tomografía de coherencia óptica y para qué se utiliza en esta enfermedad?

Pues es una técnica que no es invasiva, es decir, no tiene ningún peligro para el paciente y nos permite in vivo medir la capa de fibras nerviosas retinianas alrededor de la cabeza del nervio óptico y también la capa de células ganglionares de la retina. Lo podemos medir en micras, que son milésimas de milímetro, por lo que es una técnica muy objetiva, muy precisa y que no es invasiva, que no hay ningún peligro (se puede hacer en embarazadas, en niños, etc.). Y de esta manera podemos documentar muy bien el grosor, cómo va evolucionando a lo largo del tiempo. Como si tuviéramos una ventana para hacer una biopsia in vivo, no es una biopsia, pero se ven las capas y se pueden medir.

La enfermedad se clasifica en 4 estadios, ¿cuáles son?

Pues dependiendo de si se han iniciado síntomas o no y de cuánto tiempo lleven. Cuando una persona es portadora de la mutación, pero no presenta ningún síntoma, no ha perdido visión por culpa de esto, hablamos del estadio de portador asintomático. Desde que se inicia la pérdida de visión hasta que han pasado menos de 6 meses sería el estadio subagudo; de 6 meses a 12 meses, estadio dinámico y a partir de 12 meses es a lo que llamamos estadio crónico.

Vamos a hablar un poco de la neuropatía hereditaria de Leber concretamente en niños. ¿A qué personas afecta principalmente y cuando se produce el pico de la pérdida visual?

Como hemos dicho afecta más a varones y entre los 15-25 hasta los 30 años. En menos del 10 % de los casos los pacientes tienen 12 años o menos en el momento en que inician la pérdida visual.

¿Hay algún momento concreto en el que se produzca un mejor pronóstico de la enfermedad en los niños?

Pues sí. Se sabe que cuanto más jóvenes mejor es el pronóstico, concretamente esta mejoría es más evidente cuando se inicia la pérdida visual en menores de 10 años, aunque hay que matizar que, aunque el pronóstico global es mejor, 1 de cada 5 de estos pacientes también va a acabar con ceguera legal.

Desde un punto de vista clínico, las manifestaciones clínicas en edad pediátrica, ¿cómo son?, ¿cómo podríamos definirlas?

Pues aquí tiene la peculiaridad de que es más frecuente que sean insidiosas, que quiere decir que suelen ser menos llamativas. Puede ser que el niño no explique tanto como el adulto o puede ser que no lo explique bien o que sea un poquito borroso, es decir, que no sea demasiado llamativo. Entonces por eso es muy importante que ante cualquier niño con una pérdida visual inexplicada y que veamos que el aspecto del nervio óptico no está bien o que ya está pálido y no hay otra explicación, tendríamos que hacer un análisis genético para identificar esta enfermedad si ese fuera el caso y así evitar demoras en el diagnóstico.

¿Qué significa que esta enfermedad tiene una penetrancia incompleta?

Quiere decir que no todas las personas que tienen las mutaciones acaban manifestando la enfermedad.

¿Y las mutaciones por sí solas son poco patógenas?

Sí, esto se deduce del hecho que de las personas que presentan la mutación, solamente un 10 % de mujeres acaba manifestando la enfermedad; en el caso de los varones es más elevado, pero, aun así, es un 50 %. Por lo tanto, la mutación es condición necesaria pero no suficiente: deben darse otros factores para que una persona que presente esta mutación acabe perdiendo agudeza visual por culpa de ello.

El tabaco y el consumo de alcohol son factores de riesgo para esta enfermedad, ¿verdad?

Con el tabaco está más demostrado. El problema en estas enfermedades que son tan poco frecuentes es que hacer estudios a gran escala para sacar conclusiones con una evidencia alta es muy difícil. Aun así, el efecto perjudicial del tabaco está ampliamente demostrado, incluso se han demostrado in vitro. Y con el alcohol, los estudios que hay son retrospectivos y se ha valorado en cantidades altas. En cantidades bajas no está demostrado porque los estudios que hay no lo han podido demostrar, pero no quiere decir que no sea perjudicial. Así pues, la recomendación que deberíamos hacer a las personas que presentan mutaciones de neuropatía óptica hereditaria de Leber es que no fumen y no consuman alcohol.

Pero me imagino que estaremos hablando de personas adultas no de adultos jóvenes, porque ellos no tienen costumbre de fumar ni de beber a esa edad.

Se trata de una recomendación general. Parece ser que tiene un papel más importante en edades tardías, en personas que por el ambiente genético del resto de su DNA mitocondrial y nuclear tendrían a priori menos predisposición genética para presentar la enfermedad, por lo que igual si no hubieran fumado y bebido no habría acabado por manifestarse. No quiere decir que todos los afectados hayan fumado. Hay mucha gente que no ha fumado ni bebido nunca y ha acabado manifestando la enfermedad. Pero en niños parece que esto tiene poco papel, es en edades más avanzadas.

¿Existe algún tratamiento curativo comercializado que revierta esta pérdida catastrófica de células ganglionares de retina?

Por desgracia, hoy por hoy, todavía no. Comercializado no.

La imposibilidad de estudiar los mecanismos de la enfermedad directamente en las células ganglionares de retina que hemos comentado, ¿qué es lo que conlleva?

Esto hace que al no poder estudiarse directamente es mucho más difícil desarrollar tratamientos específicos dirigidos a esto. Las células ganglionares de la retina no las podemos biopsiar para ver qué pasa, para ver cómo está la mutación, porque entonces el ojo se quedaría ciego.

Al principio de la entrevista hemos hablado de un medicamento huérfano, la Idebenona. ¿Cuáles serían sus mecanismos de acción y cuándo es efectiva?

Este fármaco, que como hemos dicho sí que está comercializado, no es curativo, pero su mecanismo de acción es doble: por una parte, cede electrones directamente al complejo III, por lo tanto, se saltaría el complejo I defectuoso, con lo cual mejora parcialmente la producción energética; y, por otra parte, los radicales libres, que hemos dicho que es lo que tiene un papel más predominante en la patogenia de esta enfermedad, los neutraliza. Entonces, de esta manera, mejora la visión en un subgrupo de pacientes si llevan menos de un año de evolución, pero a priori no sabemos cuáles son los pacientes que pueden tener una mejoría y además no es en todos, con lo cual claramente necesitamos otros fármacos que estén más dirigidos, más específicos y que idealmente fueran curativos, incluso que evitaran, mejor todavía, la pérdida visual desde ser portador asintomático hasta pasar a ser afectado.

¿Por qué esta neuropatía óptica es un modelo ideal de laboratorio in vivo?

Pues porque al contrario de lo que ocurre con otras enfermedades mitocondriales, que la norma es que afecten a muchos órganos y sistemas, la neuropatía óptica hereditaria de Leber afecta casi exclusivamente a las células ganglionares de retina. Esto quiere decir que casi siempre la afectación es de pérdida de visión y esto lo podemos monitorizar muy bien tanto con OCT como valorando la agudeza visual y con otras exploraciones oftalmológicas. Y también porque para introducir un fármaco es muy sencillo porque sería introducirlo simplemente en el ojo.

¿Esta enfermedad es susceptible de terapia génica mitocondrial?

Pues sí, y es una de las primeras enfermedades para las que se ha empezado a probar, lo que pasa es que actualmente está todavía en fase de ensayo clínico.

¿Qué es la terapia génica mitocondrial?

La terapia génica consiste en introducir un gen que el paciente tiene defectuoso. Introducir el gen en el interior de la mitocondria no se ha conseguido porque la membrana mitocondrial interna es muy impermeable, así que lo que se ha hecho es una opción muy ingeniosa que se llama “expresión alotópica”. Esta consiste en lo siguiente: se introduce el gen sin la mutación en un vector viral, que es un virus que no es patógeno y que lleva este material genético al núcleo de la célula, se sintetiza la proteína y la proteína sana se inserta en el lugar donde tiene que actuar, que sería en el complejo I de la membrana mitocondrial interna. O sea, no se ha conseguido introducir el gen en el lugar donde falla, pero sí se ha conseguido introducir la proteína en el lugar donde falla, que es el objetivo final que deseamos.

Antes hemos hablado un poquito de fármacos y hay algunos que tienen potencial toxicidad sobre la función mitocondrial que estábamos hablando, pero ¿hay evidencias para no recomendarlos?

Pues no, para no recomendarlos así de manera sistemática no. Hay muchos fármacos que tienen potencial toxicidad sobre la mitocondria, algunos con efecto simplemente teórico y otros demostrado, pero no hay suficiente evidencia como para no recomendarlos de manera sistemática a todas las personas que tengan mutaciones de LHON. Hemos de ir con cuidado y valorar el riesgo-beneficio individualmente en cada paciente.

¿Por qué, doctora, decidió dedicarse a este tipo de neuropatía y entrar en contacto con la asociación ASANOL?

Pues, aunque es una enfermedad rara, como yo me formé con el Dr. Jorge Arruga, que fue el pionero de la neuroftalmología en España, empecé a ver varios casos y me sorprendía y entristecía porque eran chicos que estaban en el instituto o empezando la universidad y de repente su vida les cambiaba totalmente. Y bueno, lo que había eran factores de soporte, les decíamos que se afiliaran a la ONCE, etc., pero yo pensaba: “¿No puedo hacer más por esta gente?, ¿De verdad que solo me puedo quedar aquí? No puede ser, tiene que haber más”. Esto ya fue cuando yo me empecé a interesar más, fue en 2010 más o menos, que todavía ni se había probado la Idebenona ni nada. Y, a parte, científicamente es una enfermedad que en muchos aspectos desafía a la lógica, no se entiende por qué, por lo que científicamente también me parecía muy estimulante intentar entender más de por qué pasa lo que pasa. O sea, esa doble vertiente: intentar ayudar más y entender mejor la enfermedad. Hay muchas enfermedades oftalmológicas y neurológicas que por desgracia no tienen tratamiento y esta me llamó particularmente la atención por la edad de presentación y por la forma de presentación tan brusca, que en pocas semanas la vida les había cambiado completamente.

Usted es miembro del comité científico de ASANOL. ¿Cuánta gente colabora más o menos de forma altruista desde el punto de vista científico en esta asociación? Porque quiero que lo sepan nuestros oyentes, la cantidad de profesionales como usted que hacen una labor completamente maravillosa en asociaciones, de manera totalmente altruista, con su tiempo y con su saber hacer.

Pues no sé si este año se ha incorporado alguien más, pero, normalmente, 4 o 5.

Dra. Lorena Castillo, un verdadero placer, muchísimas, muchísimas gracias.

Igualmente, muchísimas gracias.

Se puede escuchar la entrevista completa aquí.